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Patentler

  1. Geliþmiþ Patent Arama
Yayýnlanma numarasýWO2003002568 A1
Yayýn türüBaþvuru
Baþvuru numarasýPCT/EP2002/005891
Yayýn tarihi9 Oca 2003
Dosya kabul tarihi29 May 2002
Rüçhan tarihi26 Haz 2001
Þu þekilde de yayýnlandý:CA2452092A1, CN1520416A, DE10130718A1, EP1399449A1, US20040171658
Yayýnlanma numarasýPCT/2002/5891, PCT/EP/2/005891, PCT/EP/2/05891, PCT/EP/2002/005891, PCT/EP/2002/05891, PCT/EP2/005891, PCT/EP2/05891, PCT/EP2002/005891, PCT/EP2002/05891, PCT/EP2002005891, PCT/EP200205891, PCT/EP2005891, PCT/EP205891, WO 03002568 A1, WO 03002568A1, WO 2003/002568 A1, WO 2003002568 A1, WO 2003002568A1, WO-A1-03002568, WO-A1-2003002568, WO03002568 A1, WO03002568A1, WO2003/002568A1, WO2003002568 A1, WO2003002568A1
Buluþ SahipleriChristopher Barnes, Dieter Dorsch, Johannes Gleitz, Ulrich Koert, Peter Raddatz, Marko Volger
Baþvuru sahibiChristopher Barnes, Dieter Dorsch, Johannes Gleitz, Ulrich Koert, Merck Patent Gmbh, Peter Raddatz, Marko Volger
Alýntýyý Dýþa AktarBiBTeX, EndNote, RefMan
Dýþ Baðlantýlar:  Patentscope, Espacenet
Kohlenhydratderivate
WO 2003002568 A1
Özet
Neue Verbindungen der Formel 1 worin Y, T, W, R?1 und R2¿ die in Patentanspruch (1) angegebene Bedeutung haven, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.
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Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 CN, CON(R3)2, [C(R4)2]nN(R3)2, C(=NH)-NH2, das auch einfach durch -COR3, -COOR3, OR3, OCOR2, OCOOR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H, Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2,
[C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl,
R3 H, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl,
R4 H oder A,
W -[C(R4)2]n-,
T -[C(R4)2]n- oder CONR3,
Y Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)mA, R1, Het, CO-Het1, NR4COHet1 oder SO2Het1 substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, Hai, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het2,
[C(R4)2]nCycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3,
CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,
Het1 einen einkernigen 3-7gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit
1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, Het2 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch
Carbonylsauerstoff, Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 und
R2 H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin i
R3 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
R4 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin W CH2, (CH2)2 oder fehlt bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -6, worin
T fehlt bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl, Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -9, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder
Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituiertes
Pyridyl oder Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 -10, worin
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-1 1 , worin
R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 0 R2 H,
R3 H, R4 H,
W (CH2)n , 5 T fehlt,
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder 0 Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl,
Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1 -yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl,
A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, 5 Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Q Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin 5 R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2, wobei Amidino auch durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R2 H,
R3 H,
R4 H,
W (CH2)n , T fehlt,
Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai
Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder
Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl, Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-
Oxo-pyrrolidin-1-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
14. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O- 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O- 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O-ι 2"-amidino-4"-chlorphenyl)-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinobenzyl) -5-O-ι 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinobenzyl) -5-O-ι 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) -5-O- 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) ι-5-O- 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinophenyl) -5-O- 4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(4'-amidinophenyl) -5-O-ι 3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-
D-sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) -5-O-I 4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinophenyl) -5-O-ι 3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O-I 3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol,
2-O-(3'-amidinobenzyl) -5-O-I 4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den
Ansprüchen 1-14 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
b) einen Rest R1, R2 und/oder Y in einen anderen Rest R1, R2 und/oder Y umwandelt, indem man
i) eine Cyangruppe zu einer Amidinogruppe umsetzt, ii) eine Amidgruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, iii) eine Cyangruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
16. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
17. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
19. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
20. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
21. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
22. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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Kohlenhydratderivate

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin

R1 CN, CON(R3)2, [C(R4)2]nN(R3)2, C(=NH)-NH2, das auch einfach durch

-COR3, -COOR3, OR3, OCOR2, OCOOR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,

R2 H, Hai, A, OR3, N(R3)2l NO2, CN, COOR3, CON(R3)2) [C(R4)2]n-Ar,

[C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl, R3 H, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het oder [C(R4)2]nCycloalkyl, R4 H oder A, W -[C(R4)2]n-,

T -[C(R4)2]n- oder CONR3,

Y Het oder unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2, S(O)mA, R1, Het, CO-Het1, NR COHet1 oder SO2Het1 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4CON(R4)2, NR4SO2A, COR4, SO2N(R4)2) S(O)mA substituiertes Phenyl,

Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch

Carbonylsauerstoff, Hai, A, [C(R4)2]n-Ar, [C(R4)2]n-Het2, [C(R4)2]nCycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2l NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann,

Het1 einen einkernigen 3-7gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit 1 bis

2 N-, O- und/oder S-Atomen, Het2 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch

Carbonylsauerstoff, Hai, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2NR3 und/oder S(O)nA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,

Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin

Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt. Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine

5

Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen

Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die

Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode

10 von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird. A C Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen 0 Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 5 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen. 0

Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende 5 Thrombinbildung. Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen

Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-

Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der

Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in

Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-

Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J.

Chang et al. in Journal ofBiological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der

Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und

N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt. Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen

Tumorarten:

K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;

E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der

Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur

5

Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie

Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen,

Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle

10 Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller

A 5 Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.

Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie

20 (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der 5 Hämodialyse.

Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Q Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich 5 Arthritis, sowie Diabetes. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).

5

Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem

"tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase

10 oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein

A c Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.

0

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man 0 i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxazolidinon- derivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,

ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem 5 solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasser- stoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,

b) einen Rest R1, R2 und/oder Y in einen anderen Rest R1, R2 und/oder

5

Y umwandelt, indem man

i) eine Cyangruppe zu einer Amidinogruppe umsetzt, ii) eine Amidgruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, 10 iü) eine Cyangruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. A ς Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen

(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen 0 Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die 5 Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die 0 im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist. 5 Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind. 10 Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter Y, T, W, R1, R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

A c A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethyl propyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- 0 , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, 5 vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Trifluorethyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.

-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, 5

Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.

Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch die durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituierten -C(=NH)-NH2 - Verbindungen der Formel I.

Λ

R bedeutet vorzugsweise CN, Amidino, CONH oder CH2NH2.

R2 bedeutet vorzugsweise H.

R3 bedeutet vorzugsweise H.

R4 bedeutet vorzugsweise H. W bedeutet vorzugsweise CH2, (CH2)2 oder es fehlt.

T fehlt vorzugsweise.

Y bedeutet vorzugsweise einen ein- oder zweifach durch

CN, Amidino,

Chlor,

Alkylsulfonyl, wie z.B. Methylsulfonyl,

Aminosulfonyl,

N,N-Dialkylaminocarbonyl, wie z.B. N,N,-Diethylaminocarbonyl,

Het, wie z.B. 2-Oxo-piperidin-1-yl substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes Pyridyl.

Y bedeutet weiter bevorzugt z.B. einen einfach durch [C(R4)2]n-Ar ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, besonders bevorzugt ist Pyridyl oder Pyrimidyl, das einfach durch Alkylsulfonylphenyl, wie z.B. Methylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiert ist.

Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisub- stituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.

Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl,

1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-

Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-

Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1 -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1 - oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,

6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-

Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,

3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-

Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann.

Het bedeutet insbesondere einen ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen. Het bedeutet besonders bevorzugt z.B. Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2- Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo- morpholin-4-yl, 4-Oxo-1 -/-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo- piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo- 1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo- azepan-1-yl), 2-Hydroxy-6-oxo-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-oxo- piperazin-1-yl.

Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4- yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl,

Het1 bedeutet vorzugsweise Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder Oxazolidin-3-yl. Het2 bedeutet vorzugsweise Pyridyl, Pyrimidinyl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo- 1f7-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,6-Dioxo- piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-

2 - -pyridazin-2-yl oder 2-Caprolactam-1-yl (= 2-Oxo-azepan-1-yl).

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in la R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 bedeutet;

in Ib R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2 und R2 H bedeuten;

in Ic R3 H bedeutet;

in Id R4 H bedeutet;

in le W CH2, (CH2)2 oder fehlt bedeutet;

in If T fehlt bedeutet;

in Ig Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor,

Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest, einen unsubstituierten oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, bedeutet;

in Ih Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch [C(R4)2]n-Ar substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl, Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-

Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten;

in Ii Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Chlor, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder Pyrimidinyl,

Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-

Oxo-pyrrolidin-1-yl, bedeuten;

in Ij R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NHj

R^ H, R3 H, R4 H,

W (CH2)n ,

T fehlt,

Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai

Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder

Pyrimidinyl,

Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2- Oxo-pyrrolidin-1-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,

Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten;

R1 CN, Amidino, CONH2 oder CH2NH2, wobei Amidino auch durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,

R2 H, R3 H,

R4 H,

W (CH2)n ,

T fehlt,

Y einen ein- oder zweifach durch CN, Amidino, Hai

Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl oder Het substituierten Phenyl- oder Biphenylrest oder unsubstituiertes oder einfach durch Alkylsulfonylphenyl oder Aminosulfonylphenyl substituiertes Pyridyl oder

Pyrimidinyl,

Het Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4-yl, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-

Oxo-pyrrolidin-1-yl, A Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer

HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen,

Dialkylacarbonat, Chlorameisensäureester, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson- dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, femer CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind

Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-

Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.

0 Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktioneilen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel- g säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie 0 Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Über- 5 schuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet Q man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von 5

Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder

Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei

Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine

Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an

Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,

Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie

Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff,

Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie

Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol;

Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder

Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether

(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid,

Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C. Zur Herstellung eines Amidins der Formel I kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt (Pinner-Synthese), oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,

Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,

Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-

Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der

Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen

Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden. lm Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,

Apfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere

Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Diese Zubereitungen können in der Human- oder Veterinärmedizin verGegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. wendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht Ä reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzylalkohole,

Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche

Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,

Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und

(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an

Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:

Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+

FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)

Beispiel 1

2-0-(3'-amidinobenzyl)-5-0-(3"-amidinophenyl)-1,4:3,6-dianhydro-

D-sorbitol

(A1)

TBDM

BDMS

TBDM

1. 2-O-terf-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und

5-0-tet -Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:

Zu einer Lösung von 7.05 g (48.3 mmol) 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-sorbitol und 8.28 g (122 mmol) Imidazol in 50 ml DMF unter Argon wird eine Lösung von 9.44 g (62.6 mmol) terf-Butyldimethylsilylchlorid in 20 ml DMF und 10 ml CH2CI2 zugetropft. Nach drei Stunden Rühren bei 40°C werden je 300 ml MTBE und gesättigte NH4CI-Lösung zugegeben. Nach

Phasentrennung, Extraktion mit MTBE und Entfernung des Lösungsmittels werden die drei Produkte chromatographisch an 300 g Kieselgel mit PE/MTBE getrennt. Ausbeute: 6.44 g (17.2 mmol) 2,5-0, 0'-Bis(terf-butyldimethylsilyl)-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, farbloses Öl. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 4.47 (t, 1 H); 4.22- 4.33 (m, 3H); 3.94 (dd, 1 H); 3.73-3.82 (m, 2H); 3.51 (dd, 1 H); 0.88 (s, 9H); 0.90 (s, 9H); 0.11/0.12 (s/s, 6H); 0.08/0.07 (s/s, 6H). Elementaranalyse C 57.70, H 10.24. 2.00 g (7.69 mmol) 2-O-fetf-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, farbloser Feststoff. 1H-NMR (CDCI3) δ: 4.62 (dd, 1 H); 4.23-4.34

(m, 3H); 3.82-3.90 (m, 3H); 3.52 (dd, 1 H); 0.89 (s, 9H); 0.10/0.09 (s/s,

6H); F. 54°; Elementaranalyse C 55.36, H 9.072.

4.10 g (15.8 mmol) 5-0-te/τ-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, farbloser Feststoff. 1H-NMR (CDCI3) δ: 4.53 (d, 1 H); 4.38 (d,

1 H); 4.25-4.33 (m, 2H); 3.97 (dd, 1 H); 3.89 (d, 1 H); 3.77 (dd, 1 H); 3.54

(dd, 1 H); 0.91 (s, 9H); 0.11/0.12 (s/s, 6H); F. 65°; Elementaranalyse C

55.35, H 9.307.

2. 2-0-(3'-Cyanobenzyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:

7.95 g (30.5 mmol) 5-O-tert-butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol und 1.78 g (44.4 mmol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit Eiskühlung in 150 ml trockenem THF gelöst. Nach einer

Stunde Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 6.06 g

(30.9 mmol) 3-(Brommethyl)-benzonitril und 50 mg Tetrabutyl- ammoniumiodid in 100 ml THF zu und lässt 16 h rühren. Es werden je

250 ml MTBE und gesättigte NH4CI-Lösung zugegeben, die wässrige

Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml THF gelöst und mit 10.8 g (34.2 mmol) Tetrabutylammonium- fluorid-Trihydrat eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit je 150 ml Wasser und MTBE versetzt und die wässrige Phase mit MTBE extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen

Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung, Trocknen über MgSO4 und

Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt chromatografisch an

150 g Kieselgel mit PE/MTBE gereinigt: 4.82 g (18.5 mmol) 2-O-(3'- cyanobenzyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, farbloser Feststoff. 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.58-7.74 (m, 3H); 7.51 (t, 1 H); 4.83 (d, 0.9H); 4.58 (s breit, 2H); 4.49 (d, 1 H); 4.38 (t, 1 H); 4.03-4.15 (m, 1 H); 4.01 (d, 1 H); 3.92 (d, 1 H); 3.78 (dd, 1 H); 3.71 (dd, 1 H); 3.30 (t, 1 H); F. 66°; Elementaranalyse C 64.16, H 5.986, N 5.277.

3. 2-O-(3'-cyanobenzyl)-5-O-(3"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol:

283 mg (1.08 mmol) 2-O-(3'-cyanobenzyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 102 mg (2.55 mol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit Eiskühlung in 3 ml DMF gelöst. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird über ein Septum 0.58 ml (5.4 mmol) 3-Fluorbenzonitril zugespritzt und auf 80°C geheizt. Bei dieser Temperatur lässt man 14 h rühren. Nach dem Abkühlen werden je 50 ml Wasser und MTBE zugegeben, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die chromatografische Reinigung an 20 g Kieselgel liefert 342 mg (0.944 mmol) 2-O-(3'-cyanobenzyl)-5-O-(3"- cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol als blassroten Feststoff. 1H-

NMR (CDCI3) δ: 7.53-7.65 (m, 3H); 7.46 (t, 1 H); 7.39 (t, 1 H); 7.17-7.30

(m, 3H); 4.97 (t, 1 H); 4.78 (q, 1H); 4.58-4.64 (m, 3H); 4.15 (d, 1H);

3.92-4.08 (m, 4H); F. 94°; Elementaranalyse C 69.53, H 5.188, N 7.668. 4. 2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-

D-sorbitol:

In 1 ml trockenem THF werden 0.34 ml Hexamethyldisilazan unter

Argon vorgelegt und mit 0.78 ml n-Butyllithium 2.5 M in Hexan versetzt.

Nach einer Stunde lässt man eine Lösung von 144 mg (0.397 mmol) 2-

O-(3'-cyanobenzyl)-5-O-(3"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol in 3 ml THF zulaufen. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperartur werden

0.53 ml Salzsäure 6 M in Ethanol zugegeben, 1 h gerührt und die Lösung eingeengt. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC (RP-18, H2O bidest./MeCN + 0.2% TFA) gereinigt: 137 mg (0.219 mmol) 2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol-Bistrifluoracetat, farbloser Feststoff. 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 9.30/9.21 (s/s breit, 4.7H); 7.65-7.76 (m, 3H); 7.60 (t, 1 H); 7.51 (t, 1 H); 7.33-7.43 m, 3H); 4.94-5.04 (m, 2H); 4.57-4.68 (m, 3H); 4.13 (d, 1 h); 4.00 (dd, 1 H; 3.91 (d, 1 H); 3.75-3.83 (m, 2H). HRMS (FAB): 397.1871 (M+H+); F. 155°.

Analog erhält man die Verbindungen

2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (A2): HRMS (FAB) 397.18 (M+H+);

2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(2"-amidino-4"-chlorphenyl)-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, Bistrifluoracetat (A3);

2-O-(4'-amidinobenzyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat

(A4): HRMS (FAB) 397.1874 (M+H+);

2-O-(4'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat

(A5): HRMS (FAB) 397.1877 (M+H+);

Beispiel 2

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1,4:3,6-dianhydro- D-sorbitol (BI)

1. 5-O-(4'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol: 5 791 mg (3.04 mmol) 2-O-(terf-Butyldimethylsilyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol und 189 mg (4.73 mol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit Eiskühlung in 3 ml DMF gelöst. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 752 mg (6.21 mmol) 3-Fluorbenzonitril 0 zugegeben. Man lässt bei 60°C 20 h rühren. Nach dem Abkühlen werden je 50 ml Wasser und MTBE zugegeben, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das c Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 40 ml THF mit 1.9 g

(6.0 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydrat gerührt. Nach 1 h gibt man je 50 ml gesättigte NH4CI-Lösung und MTBE zu, extrahiert die wässrige Phase mit MTBE, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung und trocknet über MgSO4. Die chromatografische Reinigung an 30 g Kieselgel mit MTBE ergibt 460 mg

(1.86 mmol) 5-O-(4'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol als farblosen Feststoff. 1H-NMR (CDCI3) δ: 7.58 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 4.98 (t, 1 H); 4.82 (q, 1 H); 4.48 (d,1 H); 4.38 (s, 1 H); 3.83-4.01 (m, 4H); 2.00 (d, 1 H). Elementaranalyse C 63.27, H 5.591 , N 5.514; F. 134°.

2. 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol:

245 mg (0.991 mmol) 5-O-(4'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol werden mit 0.54 ml (5.1 mmol) 3-Fluorbenzonitril analog zu Punkt 3 aus Beispiel 1 umgesetzt: 324 mg (0.930 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O- (4"-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, hellbrauner Feststoff. 1H- NMR (CDCI3) δ: 7.61 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.18-7.42 (m, 4H); 5.03 (t, 1 H); 4.88 (d, 1 H); 4.80 (q, 1 H); 4.63 (d, 1 H); 4.00-4.12 (m, 4H). HRMS (El): 348.1110 (M+); F. 108°.

3. 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro- D-sorbitol: 180 mg (0.517 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-cyanophenyl)-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol werden analog zu Punkt 4 aus Beispiel 1 umgesetzt und gereinigt: 151 mg (0.247 mmol) 2-O-(3'-amidinophenyl)- 5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol-Bistrifluoracetat, farbloser Feststoff. 1 H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.80-9.40

(m breit, 3.6H); 7.79 (d, 2H); 7.56 (t, 1 H); 7.28-7.44 (m, 3H); 7.24 (d, 2H); 5.02-5.14 (m, 3H); 4.61 (d, 1 H); 3.87-4.06 (m, 4H). HRMS (FAB) 383.1723 (M+H+); F. 225°C (Zersetzung).

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (B2): HRMS (FAB) 383.1715 (M+H+);

2-O-(4'-amidinophenyl)-5-O-(4"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (B3): HRMS (FAB) 383.1725 (M+H+);

2-O-(4'-amidinophenyl)-5-O-(3"-amidinophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol, Bistrifluoracetat (B4): HRMS (FAB) 383.1717 (M+H+);

4. Aus dem Dinitril des Beispiels 2.2. erhält man mit K2CO3/H2O2 in DMSO die Verbindung 2-O-(3'-Aminocarbonylphenyl)-5-O-(4"- aminocarbonylphenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, FAB 385.

Analog erhält man die Verbindung 2-O-(4'-Aminocarbonylphenyl)-5-0- (3"-aminocarbonylphenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, FAB 385.

5. Aus dem Dinitril des Beispiels 2.2. erhält man mit Wasserstoff und Pd/C als Katalysator in Methanol/Ammoniak die Verbindung 2-O-(3'-Aminomethylphenyl)-5-O-(4"-aminomethylphenyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, Bistrifluoracetat, FAB 357.

Analog erhält man die Verbindung 2-0-(4'-Aminomethylphenyl)-5-O-(3"- aminomethylphenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Bistrifluoracetat, FAB 357.

Beispiel 3

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol (C1) TBDMSCI, IM, TBDM

HCI conc. DMF

1. 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-mannitol:

201 g (1.10 mol) D-Mannit werden in 1 I konzentrierter Salzsäure acht Tage am Rückfluss gekocht. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden ist, wird die Substanz durch zweimalige Destillation bei 180°C/0.1 mbar gereingt. Das hellbraune öl wird noch zweimal in EtOAc umkristallisiert: 44.9 g (307 mmol) 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-mannitol als farbloser Feststoff. 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.78 (d, 2H); 4.23-4.28 (m, 2H); 4.01-4.12 (m, 2H); 3.78 (d, 2H); 3.34 (d, 2H); F. 86°.

2. 2-O-te/f-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D-mannitol: 8.77 g (60.0 mmol) 1 ,4:3,6-Dianhydro-D-mannitol und 8.23 g (121 mmol) Imidazol werden unter Argon in 100 ml DMF gelöst und mit 21.6 g (71.7 mmol) tetf-Butyldimethylsilylchlorid 50% in Toluol versetzt. Nach 2.5 h Rühren bei 40°C werden je 300 ml gesättigte NH4CI-Lösung und MTBE zugegeben. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit MTBE, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI- Lösung, Trocknen über MgSO und Entfernen des Lösungsmittels werden die Produkte chromatographisch (450 g Kieselgel, PE/MTBE) getrennt:

6.91 g (26.5 mmol) 2-O-tert-Butyldimethylsilyl-1 ,4:3,6-dianhydro-D- < mannitol, farbloser Feststoff, 1H-NMR (CDCI3) δ: 4.49 (t, 1 H); 4.40 (t,

1H); 4.25 (q, 1 H); 4.13-4.22 (m, 1H); 3.89-3.98 (m, 2H); 3.69-3.77 (m,

2H); 0.90 (s, 9H); 0.12 (s, 3H); 0.10 (s, 3H); F. 46°; Elementaranalyse C

55.25, H 9.195. 9.06 g (24.2 mmol) 2,5-0,0 '-Bis(terf-butyldimethylsilyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-mannitol, farbloses Öl, H-NMR (CDCI3) δ: 4.21-4.34 (m,

4H); 3.86 (dd, 2H); 3.60 (t, 2H); 0.90 (s, 18H); 0.09 (s, 6H); 0.11 (s, 6H).

3. 2-O-(3'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:

Unter Argon werden 3.06 g (11.8 mmol) 2-O-ter.-Butyldimethylsilyl- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-mannitol, 1.67 g (14.0 mmol) 3-Hydroxybenzonitril und 3.71 g (14.1 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml trockenem THF gelöst. Nachdem 2.6 ml (17 mmol) Diethylazodicarboxylat zugepritzt worden sind, rührt man 4 h bei 50°C. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Zwischenprodukt chromatographisch von den Nebenprodukten getrennt. Anschließend wird es in 50 ml THF mit 5.6 g (18 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid-Trihydat bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Es werden je 100 ml gesättigte NH4CI-Lösung und MTBE zugegeben, die wässrige Phase mit MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die chromatografische Reinigung an 200g Kieselgel mit PE/MTBE liefert 2.47 g (9.98 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol als farblosen Feststoff. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 7.40 (dt,

1 H); 7.13-7.31 (m, 3H); 4.81-4.85 (m, 1 H); 4.70 (t, 1 H); 4.55 (d, 1 H);

4.27-4.38 (m, 1 H); 4.10-4.21 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 3.67 (dd, 1H); 2.63

(d, 1 H); F. 103°; Elementaranalyse C 63.15, H 5.381 , N 5.665. 4. 2-0-(3'-cyanophenyl)-5-0-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol:

248 mg (1.00 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und 246 mg (6.15 mmol) NaH 60% in Paraffin werden unter Argon mit

Eiskühlung in 5 ml DMF gelöst. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird auf 60°C erwärmt und die Lösung mit 454 mg (3.03 mmol) 4-

Chlorpyridin-Hydrochlorid versetzt. Nach 40 h bei 60°C werden je 25 ml gesättigte NaHC03-Lösung und EtOAc zugegeben. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der chromatographischen Reinigung mit PE/EtOAc an 30 g Kieselgel erhält man 288 mg (0.888 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol als farbloses, viskoses Öl. 1H-NMR (CDCI3) δ: 8.45 (d, 2H); 7.40 (t, 1 H); 7.10-7.32 (m, 3H); 6.87 (d, 2H); 5.04 (t, 1 H); 4.79-4.91 (m, 2H); 4.62 (d, 1 H); 3.98-4.20 (m, 4H). HRMS (El) 324.1110 (M+).

5. 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1,4:3,6-dianhydro-D- sorbitol:

148 mg (0.456 mmol) 2-O-(3'-cyanophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol wird in 5 ml EtOH und 5 ml Wasser gelöst und mit

97 mg (0.915 mmol) Na23 und 95 mg (1.37 mmol) Hydroxylamin- Hydrochlorid 20 h bei 70 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 20 ml Wasser zugegeben, mit Methylenchlorid extrahiert und von den vereinigten organischen Phasen das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 5ml MeOH und 5 ml Essigsäure gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre mit 50 mg Pd(OH)2 20% auf Kohle 4 h kräftig gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt mit präparativer HPLC (RP-18, H2O bidest./MeCN + 0.2% TFA) gereinigt: 52 mg (0.091 mmol) 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol-Bistrifluoracetat, farbloses, viskoses Öl. 1H-NMR (DMSO-De) δ: 9.45 (s, 1.8H); 9.31 (s, 1.8H); 8.78 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.55 (t, 1 H); 7.27-7.46 (m, 3H); 5.35-5.43 (m, 1 H); 5.20 (t, 1 H); 5.07 (d, 1 H); 4.61 (d, 1 H); 4.14 (dd, 1 H); 3.79-4.01 (m, 3H). HRMS (FAB) 342.1453 (M+H+).

Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-(3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol- Bistrifluoracetat (C2): HRMS (FAB) 342.1455 (M+H+);

2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(3"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol- Bistrifluoracetat (C3): HRMS (FAB) 356.1611 (M+H+);

2-O-(3'-amidinobenzyl)-5-O-(4"-pyridyl)-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol- Bistrifluoracetat (C4): HRMS (FAB) 356.1610 (M+H+);

Beispiel 4

Die Herstellung von 2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[4"-(2"'- methylsulfonyl)-biphenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[4"-(2,,,-methylsulfonyl-biphenyl)]-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 495, erfolgt gemäß nachstehendem Schema.

Beispiel 5

Die Herstellung von 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[5"-(2'"-aminosulfonyl- phenyl)-2"-pyridyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 496, erfolgt gemäß nachstehendem Schema.

Beispiel 6

Die Herstellung von 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(morpholin-4'"- yl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[4"-(morpholin-4"'-yl)-phenyl]-1 , 4:3,6- dianhydro-D-sorbitol und 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[4"-(morpholin-4,n-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol erfolgt gemäß nachstehendem Schema.

Beispiel 7

Die Herstellung von 2-O-(3'-amidinomethylphenyl)-5-O-[4"-(2'"-oxo- piperidin-1 *"-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 438, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(2",-oxo-piperidin-1,"-yl)- phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und 2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)- 5-O-[4"-(2",-oxo-piperidin-1,,,-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol erfolgt gemäß nachstehendem Schema.

Beispiel 8

Die Herstellung von 2-0-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[4"-(N,N- diethylaminocarbonyl)-phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(N,N-diethylaminocarbonyl)- phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol und

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[4"-(N,N-diethylaminocarbonyl)-phenyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 440, erfolgt gemäß nachstehendem Schema.

Analog den vorangehenden Beispielen erhält man die nachstehenden Verbindungen:

2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-0-[4"-(2'"-methylsulfonylphenyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-0-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-2"- pyridyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-2"- pyridyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3,-amidinophenyl)-5-O-[5"-(2'"-methylsulfonylphenyl)-2"-pyridyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-2"pyrimidyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[5"-(2'"-aminosulfonylphenyl)-

2"pyrimidyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[5"-(2*"-aminosulfonylphenyl)-

2"pyrimidyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-amidinophenyl)-5-O-[5"-(methylsulfonylphenyl)-2"pyrimidyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(2,,,-oxo-pyrrolidin-1"'-yl)-phenyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[4"-(2",-oxo-pyrrolidin-1",-yl)-phenyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(2,,,-oxo-piperidin-1,"-yl)-phenyl]-1 ,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-1,4:3,6- dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-O-[4"-(pyrrolidin-1'"-yl-carbonyl)- phenyl]-1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-O-[4"-(pyrrolidin-1-yr"-carbonyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-O-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(pyrrolidin-1-y "-carbonyl)-phenyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, Trifluoracetat, FAB 438;

2-O-(3'-aminocarbonylphenyl)-5-0-[4"-(piperidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-

1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol, 2-O-(3'-aminomethylphenyl)-5-0-[4"-(piperidin-1,"-yl-carbonyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol,

2-0-(3'-amidinophenyl)-5-0-[4"-(piperidin-1"'-yl-carbonyl)-phenyl]- 1 ,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol.

Pharmakologische Daten

Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

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Alýntý Yapýlan Patent Dosya kabul tarihi Yayýn tarihi Baþvuru sahibi Baþlýk
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Sýnýflandýrma
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